高仙芝征服小勃律之后，吐蕃极为不甘，遂指使位于印度北部的朅师国进攻小勃律，切断了小勃律的运输通道。玄宗得到战报，马上把平定朅师国的任务交给了高仙芝。
天宝九年（750年）二月，高仙芝成功击破朅师国，俘虏其国王勃特没，另立其兄素迦为新国王，将朅师国置于大唐的控制之下。至此，高仙芝的声名已经威震中亚。
与此同时，他身上固有的缺点也开始逐渐暴露。随着功名的日益显赫，高仙芝内心的杀戮欲和占有欲也日渐膨胀。位于中亚锡尔河流域的石国（今乌兹别克斯坦塔什干市），就在这时不幸成为高仙芝欲望的牺牲品。
由于大唐帝国在中亚的势力日渐强大，石国有心依附，便派遣使臣去见高仙芝，请求与大唐签署和平条约。签约仪式上，宾主双方都很愉快，高仙芝也表现得非常真诚和热情。可此时的石国使臣无论如何也不会想到，石国已经成了高仙芝眼中待宰的羔羊；而这纸所谓的和平条约，也无异于一张温情脉脉的死亡通知书。
天宝九年十二月，高仙芝悍然撕毁和约，亲自带兵入侵石国。此时的石国君臣依然沉浸于和平幻梦中，根本没有防备，加上军事实力本来就弱，短短几天就被高仙芝攻破了。
高仙芝占领石国后，不仅将国王、大臣、士兵和所有青壮年全部俘虏，而且还干了两件十分令人诟病的事情：一是屠城，二是劫掠。
石国灭亡后，一位王子侥幸逃脱，随后奔走于中亚各国，到处控诉高仙芝的暴行，说他背信弃义，“欺诱贪暴”。中亚诸国遂迅速缔结成反唐联合战线，并遣使向黑衣大食（阿拉伯）求助，准备借助黑衣大食的力量，进攻大唐的安西四镇。
高仙芝很快得知了中亚诸国的反唐计划，他决定先下手为强，主动出击黑衣大食。天宝十年（751年）四月，高仙芝集结了安西四镇的两万精锐，同时征调了西域拔汗那国和葛逻禄部落的藩兵，组建了一支胡汉混合兵团，共计六万人。同月，高仙芝与部将李嗣业、段秀实等人，率部从安西出发，越过葱岭和大沙漠，经过三个多月的长途跋涉，于同年七月进抵中亚古城怛罗斯（今哈萨克斯坦江布尔市附近）。
高仙芝的远征军逼近怛罗斯之时，阿拉伯人就接到了情报。黑衣大食驻巴士拉的东方总督艾布•穆斯林立即下令，命部将塞义德率数千人进驻怛罗斯加强防守，从而为大军的集结赢得了宝贵时间。等到唐军兵临怛罗斯城下，先机已失，战斗的主动权已经落入阿拉伯人手中。
东亚与西亚最强大的两个帝国，在这里发出了最强烈的碰撞。然而，就在战斗进行到最激烈的当口，唐军的阵脚突然一片大乱，葛逻禄部落倒戈了。这也在顷刻间决定了这场战役的结局。最终，两万汉人将士几乎全军覆没，只有高仙芝、李嗣业等几名主将逃离了战场。
怛罗斯战役之后，中亚的命运被彻底改变。几年后安史之乱爆发，唐朝自顾不暇，不得不放弃对中亚霸权的争夺，再也无力染指帕米尔高原以西之地，原本亲附唐朝的中亚诸国转而臣服于阿巴斯王朝。从此，华夏文明彻底退出中亚。
如果没有后来的安史之乱，以当时盛唐的综合国力，要重新夺回中亚霸权是完全有可能的。事实上，就在怛罗斯战败的两年后，安西唐军就迅速恢复了以往的实力，大唐帝国也再次把军事和政治触角伸进了中亚，开始了新一轮谋求霸权的努力。
当然，这新一轮努力的代表人物不再是高仙芝了，而是大唐军界的另一个后起之秀——封常清。
